祝诗发/陈凯Angew：双核铑催化炔烃为双卡宾前体的不对称双环丙烷化
有机化学
作者：X-MOL
2023-06-04
双环丙烷骨架普遍存在于天然产物和生物活性分子中（图1A）。化学家们发展了许多实用的方法来构建该类骨架。其中，卡宾介导共轭二烯的环丙烷化反应是最为常见的合成双环丙烷骨架策略之一（图1B）。但该策略通常需要使用高能量的重氮化合物为前体（重氮化合物的环丙烷化反应）或当量金属试剂（Simmons-Smith反应）。1,n-烯炔的环异构化反应是另一种高效构建双环丙烷骨架化合物的重要方法（图1C）。例如，Murai课题组报道了钌催化1,6-炔的环异构化反应，一步构建含有两个环丙烷的四环产物（J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9104-9105）。以及最近Echavarren课题组利用乙炔作为双卡宾等价物首次合成了天然产物waitziacuminone（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 4888-4891）。在这些转化中通常会涉及到多种非经典的碳正离子。如图1C所示，环丙基金属卡宾III具有高度离域的结构，其共振形式包含金属稳定的乙烯基中间体I、环丙基碳正离子II、环丙基卡宾III和环丁基碳正离子IV。当使用强亲炔性的催化剂时，如金催化剂，这些共振形式的比例取决于底物的结构和金催化剂的配体。这使得此类反应涉及多种机理路径，可以得到各种环化产物；也使得反应的化学选择性往往是难以调控的。更大的挑战是，对映选择性合成具有多个连续立体中心的双环丙烷骨架仍然相对困难。
图1. 重要的双环丙烷类化合物及合成策略
众所周知，双核铑(II)化合物是弱的路易斯酸催化剂，具有稳定卡宾的能力。近年来，华南理工大学祝诗发课题组利用芳构化作为驱动力，实现了Rh2(II)催化烯炔、烯炔酮和氮杂烯炔的不对称环异构化反应，合成了各种各样的手性杂环（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 8452-8456; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 12405-12409; Chem. Sci., 2021, 12, 13730-13736; Chem. Sci., 2022, 13, 1992-2000）。以及通过拉电子基活化和引入底物和催化剂间的C-H•••O作用的协同活化策略，该课题组实现了Rh2(II)催化的1,n-炔的不对称环异构化反应（Sci. China Chem. 2020, 63, 1230-1239）和二炔的不对称环异构化反应（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 14916-14925）。
近日，结合此前在碳碳三键化学方面的积累，华南理工大学祝诗发（点击查看介绍）课题组报道了Rh2(II)催化CF2H取代烯炔化合物的不对称双环丙烷化反应，一步构建了具有4-5个相邻的立体中心和2-3个季碳中心的喹啉稠环化合物；此外，该方法还可以扩展到串联的环丙烷化/环丙烯化反应，构建具有环丙烷和环丙烯结构的喹啉稠环化合物(方案1D)。该策略利用炔烃为双卡宾等价物，具有良好的化学选择性、对映选择性以及优异的官能团耐受性。
首先作者以1作为模板底物对反应条件进行了探索。经过对手性双核铑催化剂的种类、溶剂、温度和保护基等因素筛选后，确定最佳条件为：2 mol% Rh2(S-NTTL)4作为催化剂，PhCF3作为溶剂，Fs作为保护基，45 ℃反应24 h（entry 14）。值得一提的是，在筛选反应条件时，该反应具有高的非对映选择性，没有观察到3的非对映异构体。
图2. 反应条件筛选
在最优条件下，作者对底物范围进行了考察（图3）。该反应具有较好的官能团兼容性，各种各样的烯烃，例如芳基烯烃、烷基烯烃、1,3-丁二烯或者烯醚都能很好地适用于该反应体系。对于活性比较低的烷基烯烃，也仅需要稍微过量即可（1.2 eq.）。此外，R4无论富电子还是贫电子基团都能以很好收率和ee值得到目标产物。底物中氮原子换成碳或氧原子后，在对反应条件进行微调后，也能以高的ee值得到目标产物。
图3. 底物拓展
该体系除了能适用于烯烃，炔烃也能实现这一转化，各种各样的芳基炔烃都能以良好的收率和ee值得到目标产物。烯炔底物1上无论是贫电子还在富电子基团都能以较好收率和高ee值得到目标产物。
图4. 底物拓展
随后，作者进行了克级反应并将所得的产物3h进行了多样的衍生化（图5）。如选择性在保护基上引入TMS基团、在富电子苯环引入Cl原子等，且手性基本保持。
图5. 产物衍生化
为了深入地理解反应的活化模式，祝诗发课题组还和中南大学陈凯副教授合作对反应机理进行了理论计算（图6）。实验和理论计算结果表明反应经历了关键的铑卡宾中间体，其中烯炔化合物中氮保护基团通过与手性口袋的弱相互作用对立体选择性起到关键作用；CF2H中氢原子与铑催化剂之间通过弱氢键相互作用（单晶结构佐证）能促进Rh(II)对炔烃的活化，对反应起到关键作用。
图6. 机理研究
总结
祝诗发课题组开发了一种手性双铑催化的烯炔化合物与烯烃的不对称双环丙烷化或与炔烃的不对称串联环丙烷/环丙烯化反应。该反应利用炔烃为双卡宾前体，一步快速构建了具有双环丙烷骨架的喹啉稠环化合物，具有良好的化学选择性、对映选择性以及优异的官能团耐受性。该多环产物包含4-5个相邻手性中心和2-3个季碳中心。在此过程中，烯炔底物中的两个sp-C均转化为手性的sp3-C，且一步构建了三个环。实验和计算结果表明，烯炔化合物中的氮保护基团通过与手性口袋的弱相互作用对立体选择性起到关键作用；CF2H中的氢原子与铑催化剂之间通过弱氢键相互作用（单晶结构佐证）促进Rh(II)对炔烃的活化，对反应起到关键了作用。
该工作的第一作者是华南理工大学博士生王春涛，祝诗发教授和陈凯副教授为共同通讯作者。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Enantioselective Synthesis of Biscyclopropanes Using Alkynes as Dicarbene Equivalents
Chuntao Wang, Rui Wu, Kai Chen, Shifa Zhu
Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202305864
导师介绍
祝诗发
https://www.x-mol.com/university/faculty/16816